裴邃出身名门望族的“河东裴氏”，祖上是三国时期曹魏襄州刺史裴绰。在南北朝时期，儒家文化对汉人的影响是很深刻的，北方将领多是弓马娴熟，战器无双，理想都是凭借武力成为万人敌。而南方人将领讲究的是运筹帷幄之中，决胜千里之外。裴邃的父亲做过骁骑将军，即是将门之后，又是世家大族，从小接受的思想教育就不一样。

裴邃在十岁的时候就能写文章了，豫州刺史萧遥昌听说了裴邃的才气。于是在萧遥昌上任以后，请裴邃来他部下做主簿，寿阳有一座八公山庙。当时萧遥昌为八公山庙立碑，知道裴邃的文章写的好，于是就让裴邃为庙碑撰文。萧遥昌看完后，更是对裴邃的才气赞不绝口。

萧宝卷即位后，裴邃被始安王萧遥光召为麾下参军，萧遥光是齐明帝萧鸾的侄子，萧鸾死后他为辅佐大臣，却遭到堂弟萧宝卷的猜忌，无奈只有起兵造反。萧遥光叛乱失败被杀，裴邃回到寿阳。时任徐州刺史的裴叔业也遭到猜忌，有了萧遥光的前车之鉴，裴叔业干脆占据寿阳投降了北魏，豫州的豪族都被驱迫掠夺，裴邃就随着逃难的人北迁。北魏宣武帝元恪很器重裴邃，元恪早就听说过裴邃的才能，于是任命他为魏郡太守。

但是裴邃一心只想返回南朝，所以一直暗中策划怎么回去，刚好北魏派王肃镇守寿阳时，裴邃请求一同前往。没过多久裴邃逃回了南梁，梁武帝任命他为授官咨议参军。裴邃一心想为国家做点事，就向梁武帝请命去前线边境。梁武帝也是很高兴，就让他做了庐江太守，这时北魏大将吕颇率兵五万突然进攻庐江郡，裴邃率领将士奋力抵御，吕颇被击溃。

韦睿攻打小岘山，准备进攻合肥的时候，裴邃随着韦睿大军前行，裴邃攻破羊石城，杀了城主元康。这时临川王萧宏临阵脱逃，使得北伐大军损失惨重，韦睿、裴邃这边的胜利已经阻止不了南梁军的溃败，无奈之下，梁武帝只好命令他们班师回朝。

钟离之战的时候，裴邃随韦睿前去支援钟离，裴邃与北魏军交战，屡战屡胜。当时淮水暴涨，韦睿随即命裴邃与南梁郡太守冯道根乘斗舰袭击洲上魏军，裴邃身先士卒，杀的北魏大军大乱，韦睿又用火攻，北魏大败，北魏主帅元英单骑而逃。虽然钟离之战的主要人物是韦睿，裴邃也是亲自带兵上阵杀敌。

回朝后的裴邃请命助守石头城，在任期间，开设屯田数千顷，使粮储丰满，边境恢复稳定，官民得以安居。后来义州刺史文僧明举州叛降北魏，梁武帝任命裴邃前去平乱，裴邃带领大军深入北魏境内急行军，大败北魏派来的义州刺史封寿，封寿被围困后，突围无望后，投降了裴邃，随即收复了领地。

梁武帝萧衍派军北伐，任命裴邃为统帅，裴邃命人先率骑兵三千人袭击了寿阳。裴邃赶到后与北魏大将长孙稚展开了激战。双方人马在一日内交战九个回合。最后还是裴邃后援不及，只得撤退。撤退后的裴邃立即整顿兵马，一马当先又去攻打北魏，将士在他的鼓舞下，无不以一挡十，连破北魏数十城。

裴邃攻破新蔡郡后，北魏王室派了河间王元琛前来讨伐。元琛害怕裴邃，以至于大军来了几个月不敢找裴邃决战，孝明帝元诩看这样拖下去也不行，于是命人持节及携刀前去催促元琛进攻，元琛无奈只好硬着头皮上，心理上、士气上裴邃已经完胜了，这这场仗毫无疑问的元琛输了。大败北魏几万大军，斩杀北魏一万余人，可惜没过两个月裴邃就在军中病死了。